En ny analys av nagelsvampsbehandlingen Terclara visar mykologisk läkning hos 74,3 procent av de patienter som kunde utvärderas vid studiens slut. Resultatet säger däremot inte att tre av fyra fick en helt återställd nagel. I den ursprungliga fas 3-studien var andelen som både blev av med svampen och fick en helt normal nagel betydligt lägre.

Moberg Pharma har offentliggjort nya analyser från den nordamerikanska fas 3-studien av MOB-015, läkemedlet som säljs som Terclara i Sverige.

Den nya analysen är intressant framför allt av två skäl. Forskarna har tittat närmare på hur känsliga de svampar som orsakade infektionerna var för terbinafin och kopplat detta till behandlingsresultaten. Samtidigt visar siffrorna varför det är viktigt att skilja mellan att laboratorietester inte längre hittar svamp och att nageln faktiskt ser frisk ut.

74,3 procent hade inga tecken på svamp i testerna

I den nya analysen kunde 167 av 215 MOB-015-behandlade patienter utvärderas med mykologiska tester vid slutbedömningen.

Av dem uppnådde 124 patienter mykologisk läkning. Det motsvarar 74,3 procent.

Mykologisk läkning betyder i det här fallet att både svampodling och direktmikroskopi var negativa. Det är ett viktigt behandlingsresultat, men det är inte samma sak som att den angripna nageln har blivit helt normal igen.

Det senare tar betydligt längre tid och påverkas bland annat av hur snabbt en ny nagel växer ut.

För tånaglar kan en behandling och efterföljande utväxt av frisk nagel sträcka sig över många månader.

Därför är 74,3 procent högre än den tidigare siffran

När den ursprungliga randomiserade fas 3-studien analyserades blev den mykologiska läkningsgraden 69,9 procent med MOB-015, jämfört med 27,7 procent i kontrollgruppen.

Kontrollgruppen fick vehikel, alltså formuleringen utan den aktiva substansen terbinafin.

Att den nya analysen nu visar 74,3 procent innebär inte att läkemedlets effekt har förbättrats i efterhand.

Skillnaden beror på hur analysen har gjorts.

Den nya siffran räknas bland de 167 behandlade patienter som hade utvärderbara mykologiska resultat vid studiens slut. I den ursprungliga studieanalysen ingick fler patienter och saknade slutvärden hanterades enligt den förutbestämda statistiska modellen.

48 av de 215 patienterna i den aktuella behandlingsgruppen kunde alltså inte ingå i den nya slutanalysen.

Det är därför missvisande att beskriva resultatet som att 74,3 procent av patienterna fick friska naglar.

Bara 4,5 procent fick en helt återställd nagel

Den stora skillnaden mellan laboratorieresultat och vad patienten faktiskt ser framgår tydligt av den ursprungliga studien.

För att räknas som komplett läkt behövde patienten både ha negativ svampodling och mikroskopi samt en kliniskt helt normal nagel.

Det uppnåddes av 4,5 procent av patienterna som fick MOB-015. Ingen patient i kontrollgruppen nådde samma kombinerade resultat.

Med en mindre strikt klinisk definition, där nageln fick vara helt eller nästan helt klar samtidigt som mykologisk läkning hade uppnåtts, var motsvarande resultat 15,4 procent för MOB-015 och 4,2 procent i kontrollgruppen.

Det betyder inte att de övriga patienter som blivit av med svampen saknade nytta av behandlingen. En skadad tånagel kan förbli missfärgad, förtjockad eller ojämn länge efter att infektionen inte längre kan påvisas.

Men för den som söker efter ”Terclara effekt” är skillnaden central: en negativ svampundersökning och en visuellt återställd nagel är två olika effektmått.

Nytt fokus på känsligheten för terbinafin

Det mest nya i analysen gäller hur svamparnas känslighet för terbinafin såg ut.

Forskarna analyserade totalt 506 dermatofytisolat. Hos 16 av dem, motsvarande 3,2 procent, uppmättes ett MIC-värde på minst 0,5 mikrogram per milliliter.

MIC står för den lägsta koncentration av ett läkemedel som hämmar svampens tillväxt i laboratoriet. Ett högre värde innebär att mer terbinafin behövs för att stoppa svampen.

Bland patienterna som behandlades med MOB-015 låg den mykologiska läkningsgraden runt 75 procent i de stora grupper där svampen hade låg MIC och därmed hög känslighet för terbinafin.

Resultaten blir betydligt osäkrare för de svampar som hade högre MIC.

Bara tre patienter kunde bedömas i den mest intressanta gruppen

Tre behandlade patienter med MIC på minst 0,5 mikrogram per milliliter hade utvärderbara slutresultat.

Två av dem blev mykologiskt läkta.

Matematiskt motsvarar det 66,7 procent, men tre personer är alldeles för få för att dra någon säker slutsats om behandlingens effekt vid nedsatt terbinafinkänslighet.

Osäkerheten syns också i det mycket breda statistiska konfidensintervallet, från ungefär 21 till 94 procent.

Den nya analysen kan därför beskrivas som en intressant signal, men inte som bevis för att Terclara fungerar mot terbinafinresistent nagelsvamp.

Studien bevisar inte effekt mot resistenta svampar

Det finns ytterligare en viktig begränsning.

Ett förhöjt MIC-värde är inte automatiskt samma sak som bekräftad klinisk resistens.

Forskarna genomförde ingen genetisk analys av exempelvis förändringar i SQLE-genen, som kan ligga bakom terbinafinresistens. Det saknas dessutom etablerade kliniska brytpunkter som gör det möjligt att utifrån MIC-värdet ensamt avgöra om en dermatofyt ska klassificeras som resistent.

I den nya publicerade analysen i Journal of Fungi beskriver forskarna därför själva resultaten för svampar med minskad känslighet som preliminära.

Studien ger inte heller något starkt svar på frågan om resistens utvecklas under behandling. Endast två behandlade naglar hade en positiv dermatofytodling vid slutet av studien, och dessa isolat kunde inte odlas vidare för känslighetstestning.

Vad betyder resultaten för den som använder Terclara?

Den nya analysen stärker framför allt bilden av att MOB-015 kan ge en hög andel negativa svampprover när behandlingen genomförs enligt den studerade dagliga regimen.

Den förändrar däremot inte vad patienten bör förvänta sig av själva nagelns utseende.

En tånagel växer långsamt. Även när svampinfektionen har försvunnit kan den skadade delen behöva växa bort innan förbättringen blir tydlig.

Det är också viktigt att skilja dagens analys från en senare nordamerikansk studie där MOB-015 gavs dagligen i åtta veckor och därefter bara en gång i veckan. Den reducerade doseringen nådde inte sitt primära effektmål.

Den nya analysen gäller i stället den äldre studien med daglig behandling under hela behandlingsperioden.

Resultaten är lovande men smalare än rubriksiffran

74,3 procent är en stark siffra när frågan är hur många av de utvärderbara patienterna som inte längre hade påvisbar svamp i de använda laboratorietesterna.

Den säger betydligt mindre om hur många som efter samma tid hade en nagel som såg helt frisk ut.

Och när det gäller den kanske mest intressanta nya frågan, om lokal behandling kan fungera även när svampen har nedsatt känslighet för terbinafin, är materialet fortfarande mycket litet.

Två lyckade behandlingar bland tre utvärderbara patienter är en signal värd att studera vidare. Det är ännu inte ett svar.